视网膜特定细胞变作用性光感受器,化学家第3次

作者: 必德电竞  发布:2019-05-22

本文转载自“学术经纬”。

美国研究人员8月14日在《自然》杂志线上版发表论文称,他们首次将哺乳动物视网膜中的Müller胶质细胞转变为杆状光感受器,成功逆转了小鼠的先天性失明。他们称,这一研究成果将推动年龄相关黄斑变性等眼病的再生疗法研究。

10月7日,Autophagy 杂志在线发表了题为Mice deficient in the Vici syndrome gene Epg5 exhibit features of retinitis pigmentosa 的研究成果,报道了人类Vici综合征中的致病突变基因EPG5基因缺陷导致小鼠视网膜出现色素样变。

顶尖学术期刊《细胞》上周出炉的一期,封面格外吸引人的“眼球”:我们人类的一位大兄弟正聚精会神地“看”着什么……

光感受器是视网膜中的一类特殊神经细胞,受到光刺激时会向大脑发出信号。在包括小鼠和人类在内的哺乳动物中,光感受器不能自行再生,一旦成熟就不会分裂。

Epg5基因是中国科学院生物物理研究所张宏课题组之前利用秀丽隐杆线虫进行遗传筛选,发现的一个多细胞生物特有且高度保守的自噬基因。前期研究发现,Epg5基因缺陷导致小鼠细胞自噬活性降低,细胞自噬底物SQSTM1在神经系统大量累积,小鼠出现选择性的大脑皮层第五层锥体神经元和脊髓运动神经元损伤。人类疾病研究中发现,EPG5基因隐性突变是导致人类Vici综合征的重要原因。Vici综合征是一种隐性遗传的多系统紊乱疾病,主要特征是大脑胼胝体区发育不良,并伴有心肌症、白内障、综合免疫缺陷,以及皮肤和视网膜的神经退行性病变。

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Müller胶质细胞是视网膜中最常见的胶质细胞类型。长期以来,科学家们一直在研究这种细胞的再生潜能,因为在某些物种,例如斑马鱼中,它们在受到伤害后会分裂,转化为光感受器和其他视网膜神经元,因此斑马鱼在视网膜严重受损后仍可以恢复视力。然而到目前为止,科学家们虽可以诱使哺乳动物的Müller胶质细胞转化为光感受器,但其前提是先对视网膜造成损害,这样的方法在实际医疗过程中明显不可取。

该研究发现,Epg5基因敲除小鼠除了选择性的大脑皮层第五层锥体神经元和脊髓运动神经元退行性病变外,还与Vici综合征病人一样,Epg5基因敲除小鼠的视网膜也出现渐进性的视网膜神经退行性变化。表现为必德电竞,Epg5基因敲除小鼠随年龄增长,视网膜的外核层和感光细胞层逐渐退化,视觉功能严重受损。这与视网膜色素样变的临床表征相符。进一步研究发现,与野生型对照组相比,Epg5基因敲除小鼠视网膜外核层的细胞凋亡活性明显增高,视网膜外核层凋亡的细胞数目明显增多。同时,未折叠蛋白反应相关基因的mRNA水平和蛋白质水平也明显增高。因此,研究人员认为Epg5基因敲除小鼠视网膜的神经退行性病变可能与UPR激活的视网膜感光细胞层的细胞凋亡有关。该研究使用的Epg5基因敲除小鼠为开展视网膜色素样变提供了研究的模型动物,同时也为揭示视网膜神经退行性病变的发病机制和未来可能的治疗方法提供了新的视角。

最新一期《细胞》封面(封面图作者:Anna Hupalowska博士)

而此次,纽约西奈山医学院研究人员成功地在不损伤视网膜的情况下将小鼠的Müller胶质细胞转变为杆状光感受器,在Müller胶质细胞再生研究方面取得新突破。他们首先向正常小鼠眼中注入一种基因,启动一种名为β-连环蛋白的蛋白质,刺激Müller神经胶质细胞分裂;几周后,再向小鼠眼内注入一种因子,刺激新分裂细胞发育成杆状光感受器。显微镜观察显示,新形成的杆状光感受器在结构上与原生光感受器没有什么不同;而对先天性失明小鼠进行的医疗试验则表明,它们在功能上也与正常小鼠的光感受器一样有效。经过治疗,这些天生就没有杆状光感受器的小鼠重见光明。

中科院生物物理所研究员张宏和北京大学医学部基础医学院免疫学系教授陈英玉为该文的共同通讯作者。张宏课题组与北京大学联合培养博士研究生苗广艳为该文的第一作者。张宏课题组的副研究员赵燕、博士后赵红玉、博士生姬翠翠以及技术员孙华瑜也参与了这项研究。该课题获得国家自然科学基金、国家重点基础研究发展计划和霍华德·休斯医学研究所青年科学家基金的资助。

荣登封面的这项研究成果来自哈佛著名神经科学家Joshua Sanes教授领衔的科学家团队。研究人员采用高通量单细胞基因测序的方法,首次创建了灵长类动物的视网膜细胞型态分类图谱,揭示为我们带来敏锐视觉的细胞有哪些特殊的基因特征。这项研究同时为理解人类视觉在疾病情况下如何被破坏提供了重要的基础。

研究人员指出,这是首次将哺乳动物Müller胶质细胞转变为功能性杆状光感受器。若该技术可用于培养人类视网膜组织,使杆状光感受器可以在人眼内再生,将催生一种治疗相关眼疾的新策略,如年龄相关黄斑变性、视网膜色素变性等致盲疾病的再生疗法研究都将得到极大推动。

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中央凹:让我们看得清清楚楚明明白白

图:Epg5基因敲除小鼠视网膜外核层和感光细胞层随年龄逐渐退化。

人类的视觉在哺乳动物中出类拔萃,比如我们能够阅读,分辨人脸。这些功能可不简单,需要视觉能够分辨极细微的差异,并能迅速对焦。高清视觉全得归功于视网膜中间一个极小的特殊区域——中央凹,也就是眼底黄斑的中心。中央凹的直径不到1.5毫米,面积只占视网膜的不到1%,但大脑获得的视觉信息却有50%来自这里。

中央凹的特殊,还不仅是因为视线的“焦点”落在此处提供清晰影像,要知道哺乳动物中只有部分灵长类生物进化出了这个结构,比如人类。

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“那中央凹是个稀罕物,岂是什么生物都能有的?” (图片来源:参考资料[1])

中央凹为人类提供了绝佳视力的同时,却让科学家在解决人类视觉疾病时面临一个难题。就拿实验“劳模”小鼠来说,虽然它们为人类的科学研究提供了无数疾病模型,但它们“鼠目寸光”,视网膜没有中央凹!这种 “先天缺陷”让它们在视觉相关疾病的模型上帮不上什么忙。再加上中央凹结构太微小了,过去科学家在灵长类动物上的研究也止于形态解剖学的描述。

而这一次,科学家们终于可以对中央凹的组成及其独特性有系统的认知!

来自猕猴165000个细胞的信息

本研究的第一作者彭懿蓉博士与她的同事们首先从人类的灵长类亲戚食蟹猴中采集了165000个视网膜细胞,进行单细胞测序分析。这些细胞一大半来自中央凹,其余一半来自周围视网膜,以此对两个部位的细胞进行系统分型以及计算对比。

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本研究的通讯作者Joshua Sanes教授(左,图片来源:Harvard官网)和主要作者彭懿蓉博士、Karthik Shekhar博士

最终,他们在中央凹和外周视网膜中均鉴定出了近70种不同类型的细胞,并且还知道了每一个类型的细胞表达哪些基因。

详尽的细胞分类图谱给科学家们提供了许多过去不知道的信息。用Sanes教授的话说,“我们现在弄清楚了中央凹特别在哪里。”

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中央凹的细胞和外周视网膜类型相似,但组成却不同 (图片来源:参考资料[1])

尽管细胞类型九成相同,但中央凹和外周视网膜的细胞类型组成不同。更关键的是,在同类型的细胞中,中央凹处的细胞检测到表达与外周不一样的基因。非常有意思的是,这些基因的表达和中央凹独特的视觉信息处理极为相关,科学家们相信,可能这才是中央凹功能特殊的原因。

例如,在灵长类视网膜中,有一类叫作“小神经节细胞”的神经元负责从中央凹向大脑发送信号,它们也是中央凹神经节细胞中占绝大多数的一类。在灵长类实验中发现,这类细胞特异投射的脑区如果发生损伤,高清视觉分辨率会极大下降,因此这类细胞可以说是特异性地决定了高清分辨率。可是,当研究人员试着在小鼠的视网膜中寻找同等类型的细胞时,却无功而返。也就是说,“鼠目寸光”还不光是因为小鼠缺乏中央凹,更是由于小鼠中缺乏这类向大脑发送信号的独特细胞。

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在小鼠和食蟹猴之间,视网膜中相比其他类型的细胞,负责向大脑传递信号的神经细胞差别尤其大(图片来源:参考资料[1])

为研究眼科疾病提供重要基础

然而,与小鼠的差异愈加体现了这份来自灵长类亲戚的细胞图谱对人类有着特殊的意义。彭懿蓉博士与同事们在这份细胞图谱的基础上,分析了近200个与人类致盲疾病有关的基因。

例如黄斑变性和糖尿病性黄斑水肿是两种引起失明的疾病,目前治疗手段和效果都不好,是全世界范围的难题。现在,有了基因表达图谱,科学家获得了重要的线索来理解为什么位于黄斑当中的中央凹会受这些致盲性眼病的影响。

他们发现,与这两种疾病相关的一些基因只在中央凹细胞中表达。“举例来讲,我们发现一个黄斑变性易感基因在中央凹的感光细胞中有明显高于周围感光细胞的表达水平,这正符合它是一种黄斑疾病的事实。”Sanes教授解释说:“类似地,我们在中央凹的血管上皮细胞以及周细胞中找到两个糖尿病性黄斑水肿易感基因有高水平表达。”

同样的,比对小鼠细胞图谱,科学家发现这些疾病相关基因要么没有表达,要么表达在别的细胞中。这个结果再次提示,要攻克某些致盲疾病时,用小鼠检查这类基因起的作用可能就不够了。

因此,正如Sanes教授所说,这项研究带来的视网膜细胞图谱可以为将来的疾病研究提供宝贵的资源,帮助后来人在此基础上探索更好的疗法。

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