数学院等在基因调控互连网建立模型研商中获进

作者: 必德电竞  发布:2019-05-22

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王勇长期关注对基因表达水平进行精准控制的调控网络的数学建模,之前与合作者发展了转录因子TF、染色质调控因子CR和调控元件RE相互作用网络推断的新方法PECA。PECA重点对转录调控的三个关键环节进行建模:一,基于CR与序列特异性TF 的相互作用推断CR 在RE 上的结合位点;二,基于CR 的结合和RE 的可及性,预测RE 的激活状态;三,基于激活RE 上结合的TF 预测目标基因的表达。PECA应用到“DNA元件百科全书”计划 (Encyclopedia of DNA elements,简称ENCODE)中的多细胞类型匹配的染色质状态和基因表达数据上,构建了细胞特异的调控网络。此次针对干细胞分化的时间序列数据的建模,发现重要转录因子及其反馈调控机制,是该建模框架的又一成功应用。用数学模型来解读这些重要的数据,将极大促进对后基因组时代基因调控网络的理解。

PECA模型的示意图

干细胞为人类疾病治疗带来了希望,然而如美国国家卫生研究院国立普通医学科学研究所干细胞生物学基金监管人Marion Zatz说:“干细胞研究中面临的最大挑战之一就是如何调控干细胞转变为一种特异的细胞类型”。针对这一重要的科学问题,数学院研究员王勇与斯坦福大学统计系教授WingHungWong、医学院皮肤系教授Anthony Oro、Howard Chang、博士李令杰等紧密合作,设计实验获取了从全能性干细胞向表皮角质细胞分化期间匹配的染色质可及性和基因表达时间序列数据,提出了针对转录因子-可及调控元件-靶基因三元组的网络推断模型,揭示了干细胞分化过程中的两个关键的过渡期:表面外胚层起始阶段和角质形成细胞成熟阶段,并分别将TFAP2C和p63鉴定为谱系起始和成熟的关键转录因子。通过功能实验发现TFAP2C而非p63足以启动表面外胚层分化,TFAP2C启动的祖细胞能够成熟为功能性角质形成细胞。机制上,TFAP2C引发表面外胚层染色质状态变化并诱导p63表达,从而允许成熟因子p63正向自动调节其表达并关闭TFAP2C早期启动的部分原始基因,推动分化过程的完成。该工作提供了一个总体建模框架来推断控制染色质状态转换的调控网络,有望促进未来再生医学的进步。

论文链接

:基于干细胞分化过程的转录因子-可及调控元件-靶基因三元组的网络推断模型;:表皮角质细胞分化起始和成熟阶段的调控网络。

领衔这项研究的斯坦福大学教授王永雄、中科院数学院研究员王勇、清华大学自动化系副教授江瑞分别得到美国国立卫生研究院、中科院B类先导专项和国家自然基金委的经费资助。论文的第一作者是数学院博士生都仁扎那。

这项研究得到中科院B类先导专项、国家自然基金委的经费资助。数学院研究生都仁扎那、信晶雪、陈浪参与了数据建模与计算。

近日,国际学术期刊《美国科学院院刊》(PNAS)在线发表了由中国科学院数学与系统科学研究院和美国斯坦福大学、清华大学等单位的科研人员合作的基因调控网络建模的研究成果,提出了利用匹配的基因表达和染色质可及性数据刻画顺式调控元件和反式调控元件相互作用的数学模型,将基因调控网络的建模研究从编码基因推进到了非编码区域的调控元件,有望用来注释疾病等表型相关的遗传变异。

近期,国际学术期刊《细胞-干细胞》(Cell Stem Cell)在线发表了由中国科学院数学与系统科学研究院和美国斯坦福大学科研人员合作的干细胞分化的基因调控网络建模成果。这一成果提出了利用匹配的基因表达和染色质可及性数据刻画转录因子和调控元件结合调控下游基因表达的数学模型,构建了描绘细胞状态转化的染色质调控网络,通过网络分析鉴定出TFAP2C和p63分别为表面外胚层起始和角质形成细胞成熟的关键因子,并揭示了谱系定型过程中TFAP2C-p63对表观遗传转换的反馈调节机制。

分子生物学的中心法则指出了从DNA编码基因到RNA再到蛋白质的遗传信息的流动方向。一个基因被转录为RNA时,人们称之为“表达”。基因调控网络,即对基因表达水平进行精准控制的蛋白与DNA间相互作用。基因调控网络是几乎所有生物过程的核心。在特定的条件下,特定基因表达的启动或停止,增强或抑制,是细胞选择基因组中的调控元件和相互作用完成基本生命活动以及对外界刺激作出应答的分子基础。而且组织和细胞特异的基因调控塑造了不同的表型,是健康和疾病研究的基石。阐明基因选择性表达所依赖的调控元件及其相互作用的分子机制,需要对基因调控进行建模。特别是转录因子等反式调控元件和增强子等顺式调控元件在特定的细胞环境下如何合作使得一个基因快速转录是基因调控网络研究的核心问题。

来自中国和美国的科学家紧密合作,开展了对基因调控研究中的核心的元件(转录因子TF、染色质调控因子CR和调控元件RE)之间的相互作用的研究,进而对基因表达的定量预测进行建模,发展了网络推断的新方法PECA。PECA重点对转录调控的三个关键环节进行建模:一,基于CR与序列特异性TF的相互作用推断CR在RE上的结合位点;二,基于CR的结合和RE的可及性,预测RE的激活状态;三,基于激活RE上结合的TF预测目标基因的表达。PECA推断得到的条件特异的基因调控网络可注释数量性状位点 研究给出的非编码区域的功能,从而对发生在非编码调控区域的点突变和结构变异与表型之间的联系给出分子机理层面的解释。该研究中利用了人类基因组计划之后的“DNA元件百科全书”计划 (Encyclopedia of DNA elements,简称ENCODE)中的数据,特别是部分具有匹配的染色质状态和基因表达数据的细胞类型,解读这些重要的数据,将极大地促进人们对后基因组时代基因调控网络的理解。

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